首页 / 创新 / 杜氏肌营养不良(DMD)新药!HDAC抑制剂givinostat 3期临床:显著延缓疾病进展,改善肌肉功能下降!

杜氏肌营养不良(DMD)新药!HDAC抑制剂givinostat 3期临床:显著延缓疾病进展,改善肌肉功能下降!

Italfarmaco集团近日公布了评估组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂givinostat治疗杜氏肌营养不良症(DMD)男孩已完成的3期EPIDYS试验的阳性顶线结果。该研究的主要目的是评估组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂givinostat与安慰剂对接受类固醇治疗的6岁及以上非卧床DMD男孩的疗效。结果显示,在目标人群中,治疗18个月后,研究达到了主要终点(爬4级楼梯的时间相对基线的变化),关键次要终点与功能性主要终点一致。givinostat继续显示出与之前研究一致的耐受性。

杜氏肌营养不良(DMD)是一种严重的神经肌肉遗传性疾病,以进行性肌无力和退行性变为特征,是全球最常见的肌营养不良类型。DMD是由DMD基因突变引起,该突变导致缺乏功能性肌营养不良蛋白(dystrophin),该蛋白在维持肌纤维的结构和膜稳定性方面起着至关重要的作用。这种疾病主要影响男孩,症状通常出现在2岁至5岁之间,随着时间的推移,症状会恶化,患者会失去行走能力。最终,心脏和呼吸肌受到影响,导致过早死亡。DMD在全世界的发病率,约为每3500-6000名男性新生儿中就有1例DMD。

givinostat是一种组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂,目前正被评估用于治疗DMD和Becker肌营养不良症的安全性和有效性。givinostat能够抑制HDAC。HDAC是一类酶,通过改变细胞中DNA的三维折叠来阻止基因翻译。研究表明,DMD患者中HDAC活性高于正常水平,这可能会阻止肌肉再生,并引发炎症。

在Italfarmaco集团对7岁至11岁以下DMD男孩开展的临床研究中,观察到givinostat可以延缓疾病进展、显著增加肌肉质量、减少纤维化组织数量。该研究中,givinostat还显著减少了肌肉组织坏死和脂肪替代,这是与疾病进展相关的2个额外参数。

2020年10月,美国FDA授予了givinostat治疗DMD的罕见儿科疾病资格(RPDD)。早些时候,美国FDA和欧盟EMA还授予了givinostat治疗DMD的孤儿药资格(ODD)、美国FDA还授予了givinostat治疗DMD的快速通道资格(FTD)。

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givinostat化学结构式(图片来源:selleck.cn)

EPIDYS(NCT02851797)是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心3期研究,正在评估givinostat在DMD男孩中的疗效和安全性。该研究入组了179例非卧床DMD男孩,平均年龄9岁,接受了至少6个月的稳定类固醇治疗。研究中,这些男孩以2:1的比例随机分配,长期接受口服混悬液剂型的givinostat或安慰剂治疗18个月。其中,120例男孩构成了目标人群。

主要终点:爬4级楼梯时间相对于基线的平均变化,用于评估givinostat相对于安慰剂的疗效。结果显示,与安慰剂组相比,givinostat治疗组患者执行这项功能任务的时间下降较慢(与安慰剂组相比,差异为1.78秒;p=0.0345)。

关键次要终点:分析了各种次要终点,结果与功能性主要终点一致。这些包括功能测试,如北极星动态评估(NSAA)和上升时间(TTR)测试以及肌力分析。大腿股外侧肌(VL)中的脂肪浸润是DMD患者疾病进展的一个特征,使用名为磁共振波谱(MRS)的无创客观成像方法进行测量,以评估givinostat的疗效。数据表明,givinostat治疗可将脂肪浸润延迟约30%(与安慰剂组相比,差异为-2.9%,名义p=0.035)。在临床研究中还分析了其他探索性终点。这些结果进一步支持givinostat在DMD男孩中提供临床益处方面的潜力。

安全性和耐受性:大多数不良事件(AE)的严重程度为轻度至中度(95%)。givinostat治疗组有3名(2.5%)男孩因AE退出试验。与之前观察到的类似,发生在至少10%的患者中的AE为腹泻、腹痛、血小板减少症、高甘油三酯血症、血小板减少和甘油三酯升高。通过适当的监测和剂量调整来管理givinostat耐受性。未发现其他安全问题。

EPIDYS研究结果表明givinostat对DMD男孩的有益作用,为其延缓疾病进展的能力提供了证据。这些结果具有临床意义,与之前的研究结果一致,并进一步证明givinostat可以减缓肌肉退化,从而减少肌肉功能的下降。

根据上述3期EPIDYS研究结果,在类固醇治疗中添加givinostat,能够为DMD男孩带来临床益处。根据该研究结果,Italfarmaco集团计划与美国FDA和欧盟EMA会面,讨论提交上市申请的可能性,并寻求未来提交上市申请的意见。EPIDYS研究的完整结果,将在同行评议期刊上发表。

原文出处:Italfarmaco Group Announces Positive Topline Data from Phase 3 Trial Showing Beneficial Effect of Givinostat in Patients with Duchenne Muscular Dystrophy

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嘟嘟作者

这个人很懒,什么都没有留下~
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